2021CCHC丨葛均波：2021年心血管治疗领域重大研究盘点
在即将过去的2021年里，心血管领域陆续公布和发表了多项重磅研究。12月18日，中国心血管健康大会（CCHC）“院士讲坛”上，复旦大学附属中山医院葛均波院士从心衰药物治疗、冠状动脉疾病治疗、左心耳封堵、TAVR术后抗栓、高血压这五个方面，对2021年心血管治疗领域发表的重要研究进行盘点和总结。
葛均波院士
一、心衰药物治疗进展
EMPEROR-Preserved研究：为HFpEF治疗“雪中送炭”
相比于HFrEF，HFpEF的治疗一直缺乏有效的治疗手段。ESC 2021公布的EMPEROR-Preserved研究，首次证实了SGTL2抑制剂恩格列净在HFpEF患者中的疗效与安全性。研究在23个国家和地区622个中心纳入5988例NYHA Ⅱ～Ⅳ级且LVEF＞40％的心力衰竭患者，随机分为两组，分别在标准治疗基础上接受恩格列净或安慰剂治疗。主要终点为心血管死亡或心衰住院组成的复合终点。中位随访26.2个月，恩格列净主要终点事件发生率降低21％，主要终点的改善主要得益于心力衰竭住院风险明显降低27％。此外，恩格列净组肾功能的下降速度也较慢。恩格列净成为首个治疗全阶段心衰的药物。同时，我们也期待正在进行的DELIVER研究，看达格列净能否复制恩格列净在LVE≥40％的HFpEF治疗上取得的效果。
EMPEROR-Preserved研究结果
GALACTIC-HF研究：为HFrEF治疗“锦上添花”
近年来，针对HFrEF的药物治疗靶点日益丰富。既往研究显示，正性肌力药物可改善血流动力学，但不能改善HFrEF临床预后。GALACTIC-HF研究是迄今为止在心衰治疗领域开展的最大规模Ⅲ期全球性心血管结局研究之一，首次证实增加心肌收缩力的药物可以改善HFrEF患者临床预后。研究纳入8256例LVEF≤35％的有症状慢性心衰患者，分别在心衰标准疗法的基础上加用Omecamtiv Mecarbil（简称OM）或安慰剂。中位随访21.8个月，OM组发生心衰或心血管死亡的风险显著降低，OM在减少心血管死亡方面并无明显获益。亚组分析显示，基线LVEF＜28％，OM组主要终点事件的改善更为明显，较安慰剂下降了16％，这提示OM对LVEF较低的患者效果更显著。
GALACTIC-HF研究主要结果
二、冠状动脉疾病治疗进展
FAME 3研究：三支病变，FFR指导PCI vs. CABG
对于合并左主干和/或三支血管病变，SYNTAX评分较高的患者，目前欧美指南推荐CABG优于PCI。那么，在三支病变患者中，FFR联用第二代DES行PCI的治疗策略是否会优于/非劣于CABG？FAME 3研究对此进行了探索。研究将48个中心1500例患者按照1∶1的比例随机分配至接受FFR指导PCI治疗或CABG治疗。随访1年发现，FFR指导的PCI治疗与CABG组相比，除了再次血运重建外，在其它终点事件方面（如死亡、心肌梗死、卒中）未见明显差异。在FAME 3研究中，不论FFR指导的PCI组（10.6％）还是CABG组（6.9％），事件发生率均低于之前的SYNTAX研究的CABG组（12.4％）。对于SYNTAX积分较低的三支血管病变患者，可以优选PCI治疗；而对于SYNTAX积分较高的三支血管病变患者，CABG可能仍是首选。
FAME 3研究主要结果
FAVOR Ⅲ China研究：QFR指导PCI改善预后
对于定量血流分数（QFR）指导PCI能否改善临床预后，中国医学科学院阜外医院徐波教授在TCT 2021公布的FAVOR Ⅲ China研究给出了肯定的答案。研究由全国26家中心参与，受试者按1∶1随机分配到QFR指导组和造影指导组。QFR指导组中，仅对QFR≤0.80的病变进行介入干预，如果所有测量血管QFR均＞0.80，则仅单纯药物治疗；造影指导组则按标准造影指导方法，基于术者目测，进行介入干预。结果显示，与造影指导PCI相比，QFR指导PCI的1年MACE事件发生相对风险下降35％，主要获益源于QFR指导组具有更低的心肌梗死和缺血驱动的血运重建发生率。
FAVOR Ⅲ China研究主要结果
MASTER-DAPT研究：出血高危人群PCI后DAPT时程
随着DES的不断发展，支架内血栓事件的发生率逐渐降低，为缩短高出血风险（HBR）患者DAPT治疗时程带来希望。那么，HBR患者在DES植入术后最优的DAPT时程是多久？MASTER-DAPT研究将4434名符合条件的患者按照1∶1比例随机分为短程DAPT治疗组（1个月）或标准DAPT治疗组（3个月或6个月）。两组在净临床不良事件、主要心脑血管不良事件方面相当，在大出血或临床相关非大出血方面，短程DAPT治疗组显著低于标准DAPT治疗组（6.5％ vs. 9.4％）。目前的指南对缩短HBR患者的DAPT时间给出的证据级别为C（专家意见），未来的指南可能会参考MASTER DAPT试验结果，提高证据级别并将HBR患者的DAPT时间由3～6个月缩短为1个月。
MASTER-DAPT研究-净临床不良事件
三、左心耳封堵治疗进展
LAAOS Ⅲ：外科LAAO预防房颤卒中新证据
PROTECT-AF、PREVAIL等RCT证实左心耳封堵预防房颤卒中的有效性；而外科LAAO的证据缺乏，指南推荐等级较低。LAAOS Ⅲ研究旨在评价在其他心脏手术同期行LAAO是否可降低房颤患者卒中及系统性栓塞风险。研究入组4811名因其他适应证接受心脏外科手术的房颤卒中高危患者，平均随访3.8年，相比未封堵患者，术中同期行LAAO的患者缺血性卒中和系统性栓塞事件的风险显著降低。两组患者围术期出血、心衰、死亡等发生率无显著差异。然而，LAAO能否替代口服抗凝药；低危患者同期行LAAO的价值等问题还需进一步探索。
LAAOS Ⅲ研究主要结果
Amulet IDE：Amulet vs. Watchman头对头对比
临床上可供选择的左心耳封堵器械主要包括塞式和盖式。Amulet IDE研究是第一个头对头对比Amulet和Watchman两种最常用的左心耳封堵器的RCT。研究纳入来自全球150家中心的1878名卒中高危非瓣膜性房颤（NVAF）患者，1∶1随机分入Amulet或Watchman封堵器组。结果显示，Amulet封堵器组基于设备的左心耳闭合率（98.9％）高于Watchman封堵器（96.8％），且在主要安全性终点和主要有效性终点方面均不劣于Watchman封堵器。该研究部进一步证实左心耳封堵对NVAF卒中预防的作用，但左心耳封堵术后抗栓策略值得思考。
Amulet IDE研究结果
四、TAVR术后抗栓，路在何方？
ATLANTIS：NOACs应用于TAVR术后抗栓
TAVR术后最优的抗栓方案尚未明确。ATLANTIS研究是近年来寻找TAVR术后最佳抗栓治疗方案道路上的又一重磅研究。研究纳入欧洲4个国家49个中心1510名成功行TAVR的患者，基于是否有口服抗凝治疗的指征分成：有抗凝治疗指征组（包括华法林治疗组、阿哌沙班治疗组）和无抗凝治疗指征组（包括抗血小板治疗组、阿哌沙班治疗组）。结果显示，无论是否包括瓣膜血栓这一终点事件，阿哌沙班治疗比目前的标准治疗方案（无论抗凝或者抗血小板的群体）均没有显示出优效性。因此，有关TAVR术后最佳抗栓治疗方案的探索仍将继续。
ATLANTIS研究结果
ENVISAGE-TAVI AF：为TAVR房颤患者抗凝治疗提供重要证据
ENVISAGE-TAVI AF试验旨在探究TAVR术后复发或新发房颤患者中比较艾多沙班与维生素K拮抗剂（VKA）的疗效和安全性。研究纳入14个国家173个中心1426例在TAVR术后有口服抗凝治疗常规适应证的复发或新发房颤患者。结果显示，TAVR治疗后艾多沙班预防卒中和其他血栓栓塞事件不劣于VKA，但大出血发生率更高。该研究结果仅适用于合并房颤、中等手术风险和症状性AS老年患者，而不适用于手术风险较低的年轻患者、无症状性主动脉瓣狭窄以及同时接受PCI的患者。
ENVISAGE-TAVI AF研究结果
五、高血压治疗目标值最新进展
STEP：为老年高血压强化降压新添佐证
老年高血压患者中进行的降压试验结果好坏参半，而且指南推荐了不同的降压目标水平。ESC 2021会上，中国医学科学院阜外医院的蔡军教授发布的STEP研究，探讨以SBP＜130 mmHg为目标的强化治疗是否可以降低心血管疾病的风险。研究纳入中国42个临床研究中心8511名老年原发性高血压患者，分为强化治疗组（SBP＜130 mmHg但≥110 mmHg）、标准治疗组（SBP 130～150 mmHg）。中位随访3.34年，强化治疗组SBP的平均下降幅度为19.4 mmHg，主要复合终点的相对风险降低26％。SPRINT研究证实，收缩压目标＜120 mmHg有心血管获益，但存在挑战性，因为这可能导致更高药物费用和更频繁就诊，且肾损伤发生率显著增加。然而，在STEP研究中，收缩压目标＜130 mmHg未观察到肾脏损伤发生率增加。
STEP研究主要结果
回顾2021年心血管领域涌现出的重磅研究，这些研究结果为未来的研究指引了方向，也为指南的更新提供了更多循证医学证据。我们也看到，在盘点的十大临床研究中，有2个是中国原创性临床研究结果，这说明中国临床研究的质量和水平在不断提高，越来越受到国内外同行的认可和关注。当然，我们期待心血管领域未来能出现更多的进展！
葛均波院士
一、心衰药物治疗进展
EMPEROR-Preserved研究：为HFpEF治疗“雪中送炭”
相比于HFrEF，HFpEF的治疗一直缺乏有效的治疗手段。ESC 2021公布的EMPEROR-Preserved研究，首次证实了SGTL2抑制剂恩格列净在HFpEF患者中的疗效与安全性。研究在23个国家和地区622个中心纳入5988例NYHA Ⅱ～Ⅳ级且LVEF＞40％的心力衰竭患者，随机分为两组，分别在标准治疗基础上接受恩格列净或安慰剂治疗。主要终点为心血管死亡或心衰住院组成的复合终点。中位随访26.2个月，恩格列净主要终点事件发生率降低21％，主要终点的改善主要得益于心力衰竭住院风险明显降低27％。此外，恩格列净组肾功能的下降速度也较慢。恩格列净成为首个治疗全阶段心衰的药物。同时，我们也期待正在进行的DELIVER研究，看达格列净能否复制恩格列净在LVE≥40％的HFpEF治疗上取得的效果。
EMPEROR-Preserved研究结果
GALACTIC-HF研究：为HFrEF治疗“锦上添花”
近年来，针对HFrEF的药物治疗靶点日益丰富。既往研究显示，正性肌力药物可改善血流动力学，但不能改善HFrEF临床预后。GALACTIC-HF研究是迄今为止在心衰治疗领域开展的最大规模Ⅲ期全球性心血管结局研究之一，首次证实增加心肌收缩力的药物可以改善HFrEF患者临床预后。研究纳入8256例LVEF≤35％的有症状慢性心衰患者，分别在心衰标准疗法的基础上加用Omecamtiv Mecarbil（简称OM）或安慰剂。中位随访21.8个月，OM组发生心衰或心血管死亡的风险显著降低，OM在减少心血管死亡方面并无明显获益。亚组分析显示，基线LVEF＜28％，OM组主要终点事件的改善更为明显，较安慰剂下降了16％，这提示OM对LVEF较低的患者效果更显著。
GALACTIC-HF研究主要结果
二、冠状动脉疾病治疗进展
FAME 3研究：三支病变，FFR指导PCI vs. CABG
对于合并左主干和/或三支血管病变，SYNTAX评分较高的患者，目前欧美指南推荐CABG优于PCI。那么，在三支病变患者中，FFR联用第二代DES行PCI的治疗策略是否会优于/非劣于CABG？FAME 3研究对此进行了探索。研究将48个中心1500例患者按照1∶1的比例随机分配至接受FFR指导PCI治疗或CABG治疗。随访1年发现，FFR指导的PCI治疗与CABG组相比，除了再次血运重建外，在其它终点事件方面（如死亡、心肌梗死、卒中）未见明显差异。在FAME 3研究中，不论FFR指导的PCI组（10.6％）还是CABG组（6.9％），事件发生率均低于之前的SYNTAX研究的CABG组（12.4％）。对于SYNTAX积分较低的三支血管病变患者，可以优选PCI治疗；而对于SYNTAX积分较高的三支血管病变患者，CABG可能仍是首选。
FAME 3研究主要结果
FAVOR Ⅲ China研究：QFR指导PCI改善预后
对于定量血流分数（QFR）指导PCI能否改善临床预后，中国医学科学院阜外医院徐波教授在TCT 2021公布的FAVOR Ⅲ China研究给出了肯定的答案。研究由全国26家中心参与，受试者按1∶1随机分配到QFR指导组和造影指导组。QFR指导组中，仅对QFR≤0.80的病变进行介入干预，如果所有测量血管QFR均＞0.80，则仅单纯药物治疗；造影指导组则按标准造影指导方法，基于术者目测，进行介入干预。结果显示，与造影指导PCI相比，QFR指导PCI的1年MACE事件发生相对风险下降35％，主要获益源于QFR指导组具有更低的心肌梗死和缺血驱动的血运重建发生率。
FAVOR Ⅲ China研究主要结果
MASTER-DAPT研究：出血高危人群PCI后DAPT时程
随着DES的不断发展，支架内血栓事件的发生率逐渐降低，为缩短高出血风险（HBR）患者DAPT治疗时程带来希望。那么，HBR患者在DES植入术后最优的DAPT时程是多久？MASTER-DAPT研究将4434名符合条件的患者按照1∶1比例随机分为短程DAPT治疗组（1个月）或标准DAPT治疗组（3个月或6个月）。两组在净临床不良事件、主要心脑血管不良事件方面相当，在大出血或临床相关非大出血方面，短程DAPT治疗组显著低于标准DAPT治疗组（6.5％ vs. 9.4％）。目前的指南对缩短HBR患者的DAPT时间给出的证据级别为C（专家意见），未来的指南可能会参考MASTER DAPT试验结果，提高证据级别并将HBR患者的DAPT时间由3～6个月缩短为1个月。
MASTER-DAPT研究-净临床不良事件
三、左心耳封堵治疗进展
LAAOS Ⅲ：外科LAAO预防房颤卒中新证据
PROTECT-AF、PREVAIL等RCT证实左心耳封堵预防房颤卒中的有效性；而外科LAAO的证据缺乏，指南推荐等级较低。LAAOS Ⅲ研究旨在评价在其他心脏手术同期行LAAO是否可降低房颤患者卒中及系统性栓塞风险。研究入组4811名因其他适应证接受心脏外科手术的房颤卒中高危患者，平均随访3.8年，相比未封堵患者，术中同期行LAAO的患者缺血性卒中和系统性栓塞事件的风险显著降低。两组患者围术期出血、心衰、死亡等发生率无显著差异。然而，LAAO能否替代口服抗凝药；低危患者同期行LAAO的价值等问题还需进一步探索。
LAAOS Ⅲ研究主要结果
Amulet IDE：Amulet vs. Watchman头对头对比
临床上可供选择的左心耳封堵器械主要包括塞式和盖式。Amulet IDE研究是第一个头对头对比Amulet和Watchman两种最常用的左心耳封堵器的RCT。研究纳入来自全球150家中心的1878名卒中高危非瓣膜性房颤（NVAF）患者，1∶1随机分入Amulet或Watchman封堵器组。结果显示，Amulet封堵器组基于设备的左心耳闭合率（98.9％）高于Watchman封堵器（96.8％），且在主要安全性终点和主要有效性终点方面均不劣于Watchman封堵器。该研究部进一步证实左心耳封堵对NVAF卒中预防的作用，但左心耳封堵术后抗栓策略值得思考。
Amulet IDE研究结果四、TAVR术后抗栓，路在何方？
ATLANTIS：NOACs应用于TAVR术后抗栓
TAVR术后最优的抗栓方案尚未明确。ATLANTIS研究是近年来寻找TAVR术后最佳抗栓治疗方案道路上的又一重磅研究。研究纳入欧洲4个国家49个中心1510名成功行TAVR的患者，基于是否有口服抗凝治疗的指征分成：有抗凝治疗指征组（包括华法林治疗组、阿哌沙班治疗组）和无抗凝治疗指征组（包括抗血小板治疗组、阿哌沙班治疗组）。结果显示，无论是否包括瓣膜血栓这一终点事件，阿哌沙班治疗比目前的标准治疗方案（无论抗凝或者抗血小板的群体）均没有显示出优效性。因此，有关TAVR术后最佳抗栓治疗方案的探索仍将继续。
ATLANTIS研究结果
ENVISAGE-TAVI AF：为TAVR房颤患者抗凝治疗提供重要证据
ENVISAGE-TAVI AF试验旨在探究TAVR术后复发或新发房颤患者中比较艾多沙班与维生素K拮抗剂（VKA）的疗效和安全性。研究纳入14个国家173个中心1426例在TAVR术后有口服抗凝治疗常规适应证的复发或新发房颤患者。结果显示，TAVR治疗后艾多沙班预防卒中和其他血栓栓塞事件不劣于VKA，但大出血发生率更高。该研究结果仅适用于合并房颤、中等手术风险和症状性AS老年患者，而不适用于手术风险较低的年轻患者、无症状性主动脉瓣狭窄以及同时接受PCI的患者。
ENVISAGE-TAVI AF研究结果
五、高血压治疗目标值最新进展
STEP：为老年高血压强化降压新添佐证
老年高血压患者中进行的降压试验结果好坏参半，而且指南推荐了不同的降压目标水平。ESC 2021会上，中国医学科学院阜外医院的蔡军教授发布的STEP研究，探讨以SBP＜130 mmHg为目标的强化治疗是否可以降低心血管疾病的风险。研究纳入中国42个临床研究中心8511名老年原发性高血压患者，分为强化治疗组（SBP＜130 mmHg但≥110 mmHg）、标准治疗组（SBP 130～150 mmHg）。中位随访3.34年，强化治疗组SBP的平均下降幅度为19.4 mmHg，主要复合终点的相对风险降低26％。SPRINT研究证实，收缩压目标＜120 mmHg有心血管获益，但存在挑战性，因为这可能导致更高药物费用和更频繁就诊，且肾损伤发生率显著增加。然而，在STEP研究中，收缩压目标＜130 mmHg未观察到肾脏损伤发生率增加。
STEP研究主要结果
回顾2021年心血管领域涌现出的重磅研究，这些研究结果为未来的研究指引了方向，也为指南的更新提供了更多循证医学证据。我们也看到，在盘点的十大临床研究中，有2个是中国原创性临床研究结果，这说明中国临床研究的质量和水平在不断提高，越来越受到国内外同行的认可和关注。当然，我们期待心血管领域未来能出现更多的进展！